Dieta ketogeniczna w chorobie Hashimoto (część I)

O samej chorobie Hashimoto, dietoterapii i integralnym podejściu do jej leczenia pisałam już kiedyś na blogu – O chorobie Hashimoto holistycznie. Dzisiaj chciałabym poruszyć kwestię diety ketogenicznej w kontekście leczenia tej choroby.

Na tą chwilę zdecydowanie brakuje konkretnych badań dotyczących skuteczności diety ketogenicznej w chorobie Hashimoto. Dlatego wyciągając jakiekolwiek wnioski możemy bazować tylko na poznanych mechanizmach tej choroby oraz mechanizmach diety ketogenicznej i szukać pewnych zależności. Okazuje się, że tych zależności może być całkiem sporo. Niemniej to, że dieta ketogeniczna wpływa korzystnie na jakiś czynnik, który bierze udział w patogenezie choroby nie oznacza, że dieta jest skuteczna, i co najważniejsze nie oznacza, że dieta leczy.

Na początek przyjrzyjmy się kilku faktom dotyczącym choroby Hashimoto.

Choroba Hashimoto – fakty

1. Choroba Hashimoto jest obecnie uważana za najczęstszą chorobę autoimmunologiczną i jest najczęstszą przyczyną pierwotnej niedoczynności tarczycy. Choroba charakteryzuje się rozlanym naciekiem limfatycznym w obrębie gruczołu tarczowego.
2. Choroba Hashimoto nie jest chorobą tarczycy, tylko układu odpornościowego.
3. Obecnie Hashimoto rozpoznaje się na podstawie podwyższonego miana przeciwciał w surowicy przeciwko peroksydazie tarczycowej (anty-TPO) i tyreoglobulinie (anty-Tg) oraz rozlanej hipoechogeniczności tarczycy widocznej w badaniu USG.
4. W początkowej fazie choroby tarczyca może pracować bez zarzutów, TSH oraz poziom hormonów tarczycy mogą mieścić się w granicach normy, co nie oznacza, że choroba nie daje objawów, które wynikają z rozregulowanej odpowiedzi immunologicznej.
5. Podwyższony poziom przeciwciał przeciwtarczycowych wiąże się z objawami choroby Hashimoto niezależnie od poziomu hormonów tarczycy. W badaniach zaobserwowano, że przeciwciała przeciwtarczycowe wiążą się z pogorszeniem jakości życia i objawami, takimi jak depresja czy chroniczne zmęczenie, niezależnie od poziomu hormonów tarczycy. Co pokazuje, że objawy choroby związane są z rozregulowaną odpowiedzią immunologiczną, a nie tylko zaburzoną pracą tarczycy. Natomiast inne badania pokazało, że przywrócenie stanu eutyreozy za pomocą konwencjonalnego leczenia u pacjentów z niedoczynnością tarczycy i Hashimoto, nie spowodowało ustąpienia objawów. Dlatego poza kontrolnymi badaniem TSH, fT3 i fT4, warto wykonać badania przeciwciał. Przeciwciała pojawiają się dużo wcześniej niż zaburzenia w produkcji hormonów i uszkodzenia widoczne w USG tarczycy.
6. Choroba Hashimoto często idzie w parze z anemią, nietolerancją glutenu, zaburzoną motoryką przewodu pokarmowego oraz innymi chorobami z autoagresji: cukrzycą typu 1, reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobą Addisona-Biermera.
7. Ogólnoustrojowy stan zapalny, podwyższony poziom przeciwciał przeciwtarczycowych, zaburzenia stężeń hormonów tarczycy i przewlekle podwyższony poziom reaktywnych form tlenu (ROS) w przebiegu choroby Hashimoto prowadzą do licznych powikłań, w tym chorób kardiologicznych, insulinooporności i zaburzeń nastroju.
8. TSH oraz hormony tarczycy w chorobie Hashimoto muszą być regularnie kontrolowane i w razie potrzeby uzupełniane – niedobory hormonów wpływają niekorzystnie na układ immunologiczny oraz mitochondria.
9. Chorobie Hashimoto mogą towarzyszyć choroby gruczołów ślinowych, co przekłada się negatywnie na zdrowie jamy ustnej i kondycję całego organizmu. Może to wynikać z wpływu cytokin prozapalnych lub zaburzeń wydzielania hormonów tarczycy. Co ciekawe, dysfunkcje gruczołów ślinowych obserwuje się u pacjentów w stanie eutyreozy.

Eutyreoza – stan, który oznacza prawidłową czynność gruczołu tarczowego w zakresie wydzielania hormonów

Teraz przyjrzyjmy się prawdopodobnym mechanizmom biorącym udział w patogenezie choroby Hashimoto i działaniem diety ketogeniczej.

Dieta ketogeniczna w chorobie Hashimoto

Choroba Hashimoto, ROS i stres oksydacyjny

Reaktywne formy tlenu powstają zarówno podczas fizjologicznych procesów w organizmie (jako naturalne produkty metabolizmu), jak i na skutek działania czynników zewnętrznych czy reakcji obronnych układu immunologicznego. W warunkach fizjologicznych procesy te znajdują się pod ścisłą kontrolą organizmu.

W pewnych sytuacjach poziom ROS może gwałtownie wzrosnąć. Organizm broni się przed taką sytuacją zwiększając ekspresję enzymów takich jak katalazy, dysmutazy ponadtlenkowe i wykorzystując niskocząsteczkowe przeciwulteniacze, jak witamina C, kwas moczowy czy glutation. Jeżeli produkcja ROS przewyższy zdolności antyoksydacyjne organizmu mamy do czynienia ze stresem oksydacyjnym.

Stres oksydacyjny powoduje uszkodzenia wszystkich składników komórki, a przede wszystkim białek, lipidów, jądrowego i mitochondrialnego DNA. Może odgrywać znaczącą rolę w rozwoju wielu chorób w tym otyłości, miażdżycy, insulinooporności, chorobie Alzheimera, Parkinsona i chorobach autoimmunologicznych.

Coraz więcej badań wskazuje, że choroba Hashimoto wiąże się z obniżonym komórkowym potencjałem antyoksydacyjnym i zwiększonym stresem oksydacyjnym. Zaobserwowano m.in. zmniejszone stężenie glutationu w osoczu nowo zdiagnozowanych pacjentów oraz to, że niedobór glutationu inicjuje stres oksydacyjny i rozwój nietolerancji immunologicznej w przebiegu choroby Hashimoto. Stres oksydacyjny powoduje dysfunkcję mitochondriów, która z kolei zwiększa produkcję ROS i dochodzi do tzw. błędnego koła.

Warto dodać, że poziomy hormonów tarczycy również odgrywają ważną rolę w zapobieganiu stresowi oksydacyjnemu – hormon T3 wskutek kilku rożnych mechanizmów zmniejsza nadmierną produkcję ROS i stres oksydacyjny. Hamuje również stan zapalny w komórkach wywołany przez ROS i zdegenerowane mitochondria, stymuluje naprawę białek i uszkodzonego mitochondrialnego DNA, aktywuje autofagię oraz stymuluje biogenezę mitochondriów. Dlatego kluczowym aspektem terapii choroby Hashimoto powinna być poprawa konwersji T4 do T3. Niski poziom T3 towarzyszący chorobie Hashimoto oczywiście nie jest kwestią złej pracy tarczycy. W wątrobie i jelitach zachodzi większość procesów konwersji hormonu T4 do aktywnego T3, dlatego w tych miejscach należy szukać przyczyny.

Jak ma się do tego dieta ketogeniczna?

Na tą chwilę wiele badań wskazuje, że dieta ketogeniczna może zmniejszać stres oksydacyjny na skutek kilku różnych mechanizmów. Możemy do nich zaliczyć zwiększenie poziomu zredukowanego glutationu (wyżej wspomnianego antyoksydantu), aktywację ścieżki Nrf2, hamowanie deacetylaz histonowych klasy I i klasy IIa, zwiększenie stosunku NAD⁺/NADH i zwiększoną ekspresję białek rozprzęgających. Trochę bardziej szczegółowo:

• ß-hydroksymaślan (BHB) obniża poziom ROS poprzez zwiększenie poziomu zredukowanego glutationu oraz aktywację ścieżki Nrf2 (ang. nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Nfr2 jest głównym regulatorem II fazy detoksu wątrobowego – kontroluje ekspresję wielu genów, których produkty działają cytoprotekcyjnie. Aktywacja Nrf2 zapewnia ochronę przed stresem oksydacyjnym i powiązanymi z nim chorobami, w tym rakiem, chorobami neurologicznymi, autoimmunologicznymi czy chorobami sercowo-naczyniowymi. Sposób w jaki BHB aktywuje ścieżkę Nrf2 nie jest do końca poznany,
• BHB jest inhibitorem deacetylaz histonowych klasy I i klasy IIa (HDAC). Hamowanie HDAC zwiększa transkrypcję genów detoksykujących, w tym katalazy, mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej i metalotioneiny-2 – co w konsekwencji działa antyoksydacyjnie,
• BHB zwiększa stosunek NAD⁺/NADH. NAD to koenzym składający się z adeniny i nikotynamidu. Pełni istotną rolę w procesach oddychania komórkowego. Występuje w dwóch formach: utlenionej (NAD+) i zredukowanej (NADH). Zwiększony stosunek NAD⁺/NADH chroni przed ROS i odgrywa ważną rolę w oddychaniu komórkowym i biogenezie mitochondriów. Do wzrostu poziomu NAD+ dochodzi również wskutek ujemnego bilansu kalorycznego. Natomiast niski poziom NAD+ jest związany między innymi ze zmęczeniem, przyrostem masy ciała, zespołem metabolicznym czy chorobami sercowo-naczyniowymi,
• Dieta ketogeniczna zwiększa wydajność łańcucha transportu elektronów poprzez ekspresję białek.rozprzęgających. Białka rozprzęgające z kolei zmniejszają produkcję ROS.

Podsumowując, wszystkie te mechanizmy mogą prowadzić do zmniejszenia produkcji ROS i obniżenia stresu oksydacyjnego.

Choroba Hashimoto, inflamasomy i stan zapalny

Wykazano, że w chorobie Hashimoto wysoka aktywacja inflamasomów jest powiązana z szybszym zanikiem tarczycy i wyższymi poziomami przeciwciał. Inflamasony, czyli wewnątrzkomórkowe kompleksy białkowe, które znajdują się w komórkach układu odpornościowego są odpowiedzialne za aktywację odpowiedzi zapalnej, zarówno przez aktywację i wydzielanie prozapalnych cytokin, jak i indukcję zaprogramowanej śmierci komórki określanej jako pyroptoza. Problem pojawia się wtedy, gdy dochodzi do rozregulowanej aktywacji inflamasomów – ich nadmierna aktywacja została powiązana z kilkoma chorobami autoimmunologicznymi. Do czynników aktywujących inflamasony należą wspomniane wcześniej reaktywne formy tlenu, patogeny oraz lipopolisacharydy (LPS). Wykazano również obecność predysponujących do rozwoju choroby autoimmunologicznej polimorfizmów genów związanych z inflamasomem NLRP3. NLRP3 to obecnie najlepiej opisany inflamasom zaangażowany w patogenezę chorób autoimmunologicznych. NLRP3 jest głównym induktorem ekspresji czynników zapalnych, takich jak kaspaza-1 (kaspaza-1 spełnia istotną funkcję w uwalnianiu cytokin i rozwoju procesu zapalnego), IL-1β i IL-18.

W literaturze już od kilku lat możemy poczytać o hamującym wpływie BHB na aktywację inflamasomu NLRP3. Tym samym BHB osłabia aktywację kaspazy-1 oraz redukuje produkcję IL-1β i IL-18, w konsekwencji obniżając stan zapalny. Coraz więcej danych wskazuje, że zahamowanie inflamasomów może przynieść korzyści w wielu chorobach autoimmunologicznych.

Będąc przy temacie stanu zapalnego warto wspomnieć, że dieta ketogeniczna aktywuje PPAR-γ (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów-γ). PPAR-γ należą do nadrodziny jądrowych receptorów, działających jako czynniki transkrypcyjne regulujące ekspresję genów. PPAR-γ odgrywają ważną rolę w różnicowaniu i proliferacji adipocytów, metabolizmie lipidów, regulacji insulinowrażliwości i apoptozie. Istnieje coraz więcej dowodów że PPAR-γ biorą udział również w kształtowaniu odpowiedzi immunologicznej, a szczególnie w kontroli reakcji zapalnej Dieta ketogeniczna aktywując PPAR-γ działa przeciwzapalnie i uwrażliwia tkanki na działanie insuliny.

Ponadto BHB może wywołać działanie przeciwzapalnie poprzez hamowanie aktywacji NF-κB (jądrowy czynnik transkrypcyjny kappaB), który odgrywa kluczową rolę w transkrypcji genów kodujących białka związanych ze stanem zapalnym, proliferacją komórkową i apoptozą. Zwiększona ekspresja i aktywacja NF-κB jest spowodowana postępującym stanem zapalnym związanym z przebiegiem wielu chorób nowotworowych. Może również wiązać się z patogenezą chorób autoimmunologicznych. Tym samym blokowanie sygnalizacji NF-κB stanowi ciekawą strategię w terapii chorób autoimmunologicznych.

Choroba Hashimoto i rozregulowany układ immunologiczny

Istotną rolę w mechanizmie chorób autoimmunologicznych pełnią limfocyty pomocnicze (Th). Wyróżniamy dwie główne subpopulacje limfocytów Th: Th1 oraz Th2 (ponadto wyróżnia się Th9, Th17, Th22 i limfocyty grudkowe). Różnią się one między sobą rodzajem produkowanych cytokin oraz wpływem na mechanizmy odpowiedzi immunologicznej. Główną rolą limfocytów Th1 jest ich udział w reakcjach odpowiedzi komórkowej, między innymi w przebiegu infekcji wirusowych, pierwotniakowych i w nowotworach. Z kolei limfocyty Th2 odgrywają kluczową rolę w reakcjach typu humoralnego, między innymi w przebiegu infekcji pasożytniczych. Obie subpopulacje oddziałują na siebie wzajemnie hamująco. Zwiększona odpowiedź jednego typu limfocytów Th uniemożliwia silną odpowiedź limfocytów drugiego typu, dlatego równowaga między tymi dwiema populacjami jest koniecznym warunkiem prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Badania profilu cytokin u pacjentów z chorobą Hashimoto wskazują, że równowaga Th1/Th2 jest przesunięta na korzyść Th1. Dominacja Th1 oznacza, że układ odpornościowy jest ciągle stymulowany. Mogą pojawić się m.in. nietolerancje pokarmowe, mgła mózgowa, przewlekłe zmęczenie oraz niski poziom hormonu T3. Oczywiście dominacja Th1 nie jest regułą. Choroby autoimmunologiczne, w tym Hashimoto, mogą rozwinąć się bez udziału Th1.

Kolejnym z patomechanizmów chorób autoimmunologicznych jest zaburzenie równowagi pomiędzy limfocytami T pomocniczymi 17 (Th17) a limfocytami T regulatorowymi (Treg). Oba typy komórek w zdrowym organizmie występują w równowadze i pełnią niezwykle istotne funkcje. Limfocyty Th17 wydzielają wiele cytokin, spośród których najważniejsza jest IL-17. Odgrywa ona istotną rolę w obronie przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej. Natomiast limfocyty Treg są odpowiedzialne za tłumienie zbyt nasilonej lub autoreaktywnej odpowiedzi immunologicznej, m.in. poprzez hamowanie nadmiernej aktywności limfocytów Th17. Z tego powodu zarówno limfocyty Th17, jak i Treg odgrywają znaczącą rolę w patogenezie chorób autoimmunologicznych, a równowaga pomiędzy nimi jest niesamowicie istotna.

Problem pojawia się gdy równowaga pomiędzy limfocytami Th17 i Treg zostaje zaburzona – dochodzi do zwiększonego stężenia Th17 i spadku Treg, wówczas Th17 zaczynają działać na organizm destrukcyjne produkując nadmierne ilości IL-17. IL-17 z kolei przyczynia się do odpowiedzi zapalnej, która uszkadza własne tkanki i narządy. Taką sytuację zaobserwowano m.in. w RZS, toczniu rumieniowatym układowym, cukrzycy typu I, stwardnieniu rozsianym czy właśnie w Hashimoto.

Brak równowagi Th17/Treg to nie tylko domena chorób autoimmunologicznych – nierównowaga komórek Th17/Treg występuje również w padaczce lekoopornej. W 2016 roku przeprowadzono ciekawe badanie,w którym zaobserwowano, że wprowadzenie diety ketogenicznej u dzieci z padaczką lekooporną zwiększyło stężenie limfocytów Treg, przy jednoczesnym zmniejszeniu Th17. Za prawdopodobną przyczynę takiego działania diety ketogenicznej badacze uznali hamowanie szlaku mTOR/HIF-1α. Nadmierna ekspresja HIF-1α, wynikająca z nieprawidłowej ekspresji mTOR, może przyczyniać się do nierównowagi Th17/Treg.

Czy w takim razie dieta ketogeniczna może być pomocna również w chorobach autoimmunologicznych, którym towarzyszy zaburzona równowaga Th17/Treg? Całkiem prawdopodobne, choć nie ma jeszcze badań, które by jednoznacznie potwierdziły taki scenariusz.

Dieta ketogeniczna w chorobie Hashimoto – inne ważne właściwości diety

• Ketoza prowadzi do zwiększenia poziomu GABA, który ułatwiają zasypianie, redukuje stres i ma działanie antylękowe.
• Dieta ketogeniczna poprawia wrażliwość insulinową, chociażby poprzez zwiększenie całkowitego stężenie adiponektyny, która jest cytokiną o działaniu hipoglikemizującym i uwrażliwiającym tkanki na działanie insuliny czy wyżej wzpomnianych PRAR-γ.

Dieta ketogeniczna czy stan ketozy?

Wymienione przeze mnie właściwości diety ketogenicznej dotyczą stanu ketozy, a w większości przypadków – działania samego BHB. Produkcja BHB w organizmie odbywa się nie tylko na skutek diety ketogenicznej – do jego produkcji dochodzi również w trakcie głodówki, stosowania postów okresowych czy dużego deficytu kalorycznego. Zostając jednak przy temacie samej diety ketogenicznej, która jest niewątpliwie najlepszą z wymienionych sposobów na naturalną produkcję BHB, sposób w jaki będziemy ją komponować ma niebagatelne znaczenie. Jeżeli za jej pomocą wprowadzimy organizm w stan ketozy, i owszem, BHB będzie krążył po organizmie wywołując szereg pozytywnych skutków, ale równocześnie kompozycja diety będzie doprowadzała do niedoborów kluczowych składników odżywczych, zaburzała pracę układu pokarmowego i działała prozapalnie – zbyt wiele nie osiągniemy. Choroby autoimmunologiczne są bardzo skomplikowane i wieloczynnikowe, dlatego dążenie do stanu ketozy bez zwracania uwagi na to co jemy i jak jemy nie jest najrozsądniejszym rozwiązaniem. Tym samym zapraszam serdecznie do drugiej części artykułu poświęconej kompozycji diety ketogenicznej w chorobie Hashimoto.

Wprowadzenie diety zawsze powinno być rozpatrywane indywidualnie, poprzedzone konsultacją ze specjalistą i rozpatrywane pod kątem zysków i strat. Nieraz spotkałam się z sytuacją, w której wprowadzenie diety ketogenicznej spowodowało u pacjenta ogromny stres związany z samą świadomością ograniczeń w diecie, a stres to przecież ostatnie, czego byśmy chcieli. 🙂

Bibliografia:

1. Gioia C. i in. 2020. Dietary habits and nutrition in rheumatoid arthritis: can diet influence disease development and clinical manifestations? Nutrients, 12(5):1456.
2. Rayman M.P. 2019. Multiple nutritional factors and thyroid disease, with particular reference to autoimmune thyroid disease. The Nutrition Society, 78(1):34-44.
3. Gong T. i in. 2017. Plant lectins activate the NLRP3 inflammasome to promote inflammatory disorders. The Journal of Immunology, 198(5):2082-2092.
4. Pinto A. i in. 2018. Anti-oxidant and anti-inflammatory activity of ketogenic diet: new perspectives for neuroprotection in Alzheimer’s disease. Antioxidants, 7(5):63.
5. Chakraborty S. i in. 2019. Salt-responsive metabolite, β-Hydroxybutyrate, attenuates hypertension. Cell Reports, 25(3):677–689.
6. Hu S. i Rayman M.P. 2017. Multiple nutritional factors and the risk of Hashimoto’s thyroiditis. American Thyroid Association, 27(5):597-610.
7. Shakoor H. i in. 2021 Immunomodulatory effects of dietary polyphenols. Nutrients, 13(3): 728. Knezevic J. i in. 2020. Thyroid-Gut-Axis: How does the microbiota influence thyroid function? Nutrients, 12(6):1769.
8. Venter C. i in. 2020. Nutrition and the immune system: a complicated tango. Nutrients, 2(3):818.
9. Sullivan P.G. i in. 2004 The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity. American Neurological Association, 55(4):576-580.
10. Fu S.P. i in. 2014. BHBA suppresses LPS-induced inflammation in BV-2 cells by inhibiting NF-κB activation. Mediators of Inflammation, 2014:983401.
11. Kashiwaya Y. i in. 2000. d-β-Hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease. National Academy of Sciences, 97(10): 5440–5444.
12. Dąbek A. i in. 2020. Modulation of cellular biochemistry, epigenetics and metabolomics by ketone bodies. Implications of the ketogenic diet in the physiology of the organism and pathological states. Nutrients, 12(3):788.
13. Phenekos C. i in. 2003. Th1 and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto’s thyroiditis (Th1) and Graves’ disease (Th2). Neuroimmunomodulation, 1:209–213.
14. Vitales-Noyola M. i in. 2017. Pathogenic Th17 and Th22 cells are increased in patients with autoimmune thyroid disorders. Endocrine, 57(3):409-417.
15. Bai X. Ii in. 2014. Increased differentiation of Th22 cells in Hashimoto’s thyroiditis. Endocrine Society of Australia, 61(12):1181-1190.
16. Fisher S.A. i in. 2019. The role of vitamin D in increasing circulating T regulatory cell numbers and modulating T regulatory cell phenotypes in patients with inflammatory disease or in healthy volunteers: A systematic review. Public Library of Science, 14(9): e0222313.
17. Penna G. i in. 2005. Expression of the inhibitory receptor ILT3 on dendritic cells is dispensable for induction of CD4+Foxp3+ regulatory T cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. American Society of Hematology, 106(10):3490-3497.
18. Wang S. i in. 2013. T cell-derived leptin contributes to increased frequency of T helper type 17 cells in female patients with Hashimoto’s thyroiditis. British Society for Immunology, 171(1):63–68.
19. Weetman A. P. 2021. An update on the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis. Journal of Endocrinological Investigation, 44(5): 883–890.
20. Cao Y. i in. 2020. Therapeutic effect of mesenchymal stem cell on Hashimoto’s thyroiditis in a rat model by modulating Th17/Treg cell balance. Autoimmunity, 3(1):35-45.
21. Rostami R. i in. 2013. Enhanced oxidative stress in Hashimoto’s thyroiditis: inter-relationships to biomarkers of thyroid function. Canadian Society of Clinical Chemists, 46(4-5):308-312.
22. Morawska K. i in. 2020. Enhanced Salivary and General Oxidative Stress in Hashimoto’s Thyroiditis Women in Euthyreosis. Journal of Clinical Medicine, 9(7): 2102.
23. Toulis K.A. i in. 2010. Selenium supplementation in the treatment of Hashimoto’s thyroiditis: a systematic review and a meta-analysis. American Thyroid Association, 10(10):1163-1173.
24. Ni F.F. i in. 2016. The effects of ketogenic diet on the Th17/Treg cells imbalance in patients with intractable childhood epilepsy. British Epilepsy Association, 38:17-22.