Potencjalne przyczyny lipoedemy

Obrzęk lipidowy, zwany również lipoedemą, to przewlekła choroba, która jest często mylona z otyłością, traktowana jako defekt kosmetyczny i źle diagnozowana. Lipoedema dotyczy głównie kobiet i charakteryzuje się nieproporcjonalną i symetryczną akumulacją tkanki tłuszczowej w kończynach dolnych. Chorobie towarzyszy nadwrażliwość, ból, siniaki przy minimalnym urazie oraz guzki podskórne. Przyczyny lipoedemy pozostają niejasne, ale pod uwagę bierze się m.in. podłoże genetyczne choroby, zaburzenia hormonalne i stan zapalny. Szacuje się, że problem dotyka 11% kobiet, ale statystyki mogą być zaniżone ze względu na brak wiedzy specjalistów na temat tej choroby oraz trudności diagnostyczne.

OBJAWY LIPOEDEMY

• nietypowe rozmieszenie tkanki tłuszczowej – dół ciała jest zwykle nieproporcjonalnie większy w porównaniu z górą
• tkanka tłuszczowa rozkłada się zawsze symetrycznie
• nogi przypominają wyglądem kolumny
• obrzęk nie dotyczy kostek i stóp
• ból podczas dotyku i nacisku
• uczucie ciężkości nóg
• powstawanie siniaków przy minimalnym urazie
• wyczuwalne guzki podskórne
• skóra w miejscach objętych obrzękiem jest sucha
• nagromadzona tkanka tłuszczowa w okolicy bioder i nóg nie reaguje na dietę i aktywność fizyczną, mimo widocznej redukcji tkanki tłuszczowej w górnej części ciała

PODZIAŁ LIPOEDEMY

Według najnowszej literatury lipoedemę można podzielić na pięć typów w oparciu o przeważający rozkład tkanki tłuszczowej:

• Typ I – miednica, pośladki i biodra
• Typ II – obszar od pośladków do kolan, z fałdami tłuszczowymi od wewnętrznej strony kolana
• Typ III – biodra, uda, łydki
• Typ IV – ramiona (najrzadszy, ale może towarzyszyć innym typom obrzęków)
• Typ V – tylko łydki

W obrębie każdego z typów obrzęku, można wyróżnić następujące stadia:

• Stadium pierwsze – powierzchnia skóry jest gładka, regularna, ale występuje zwiększona ilość podskórnej tkanki tłuszczowej, która wygląda nieproporcjonalnie
• Stadium drugie – powierzchnia skóry jest nierówna, mogą pojawić się wyczuwalne guzki podskórne, tkanka tłuszczowa jest już dobrze widoczna
• Stadium trzecie – tkanka dotknięta obrzękiem lipowym jest zgrubiała i stwardniała. Dochodzi do widocznej deformacji kończyn. Może dochodzić do zwłóknienia tkanki łącznej oraz problemów ze stawami
• Stadium czwarte – rozległy obrzęk lipidowy często widoczny również na ramionach (nie zawsze), tkanka jest zgrubiała i stwardniała, dochodzi do rozwinięcia się wtórnego obrzęku limfatycznego

POTENCJALNE PRZYCZYNY LIPOEDEMY

Lipoedema to choroba poligenetyczna związana z estrogenami, która powoduje patologię w obrębie układu naczyniowego i limfatycznego.

Estrogeny mają bezpośredni wpływ na białą tkankę tłuszczową poprzez receptory estrogenowe, ale dokładna rola estrogenów i sygnalizacji estrogenowej w rozwoju lipoedemy nie jest do końca wyjaśniona. Prawdopodobnie estrogeny powodują rozregulowanie angiogenezy, co z kolei przyczynia się do występowania kruchych i nieszczelnych naczyń krwionośnych. Dochodzi do hiperprofiferacji i hipertrofi adipocytów (komórek tłuszczowych) z towarzyszącym stanem zapalnym. Prawdopodobnie udział w rozwoju choroby ma również mutacja w genie receptora 3 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-3) oraz mutacja w genie Pit-1, który jest odpowiedzialny za rozwój przysadki i ekspresję hormonów.

Dlaczego estrogeny?

Lipoedema występuje głównie u kobiet. Do 2019 roku opisano tylko 8 przypadków wystąpienia lipoedemy u mężczyzn, u których stwierdzono równocześnie wyraźny brak równowagi hormonalnej spowodowany głównie dysfunkcją wątroby.

Rozwój obrzęku lipidowego występuje w okresie zmian hormonalnych, więc pewną rolę w patogenezie choroby odgrywa sygnalizacja estrogenowa. Badania wykazują, że sygnalizacja estrogenowa w tkance tłuszczowej zmienia akumulację lidów, wychwyt kwasów tłuszczowych, lipogenezę, a następnie wielkość adipocytów i całej tkanki tłuszczowej.

W celu lepszego zrozumienia wpływu sygnalizacji estrogenowej na rozwój lipoedemy, warto wyjaśnić rolę estrogenów i receptorów estrogenowych w organizmie – estrogeny regulują wzrost, różnicowanie komórek oraz warunkują prawidłowy rozwój układu rozrodczego. Badania wykazały, że estrogeny wiążą się również z gromadzeniem podskórnej tkanki tłuszczowej w okolicy pośladkowej i udowej.

Biologiczne działanie estrogenów zależne jest od obecności receptora estrogenowego. Wyróżnia się 2 typy receptorów estrogenowych – receptor estrogenowy α (ERα) oraz receptor estrogenowy β (ERβ), oba należą do wewnątrzkomórkowych receptorów jądrowych. Receptory najpierw zostają aktywowane przez estrogeny, a następnie modulują ekspresję genów poprzez bezpośrednie wiązanie DNA lub udział w kompleksach czynników transkrypcyjnych. Rozmieszczenie ERα i ERβ wykazuje znaczne zróżnicowanie tkankowe. W niektórych narządach występują oba typy receptora, natomiast w innych wykazuje przewagę jeden z nich.

Dlaczego receptory estrogenowe mogą być problematyczne?

Kobiety z lipodemią charakteryzują się prawdopodobnie wyższym stosunkiem ERα/ERß w porównaniu do zdrowych kobiet, co niesie ze sobą kilka potencjalnych mechanizmów biorących udział w patogenezie lipoedemy:

• PPARγ to receptor, który wykazuję ekspresję w tkance tłuszczowej, stymuluje syntezę i przechowywanie trójglicerydów w komórkach tłuszczowych. Większy udział Erα stymuluje PPARγ wzmagając tym samym adpipogenezę (tworzenie komórek tłuszczowych z komórek macierzystych)
• większy udział Erα zwiększa aktywności lipazy lipoproteinowej, co z kolei powoduje nasilony wychwyt kwasów tłuszczowych oraz proliferację preadipocytów zdolnych do różnicowania się w adipocyty (komórki tłuszczowe)
• Czynnikami stymulującymi lipolizę są przede wszystkim katecholaminy takie jak adrenalina i noradrenalina, które oddziałują na tkankę tłuszczową za pośrednictwem znajdujących się w adipocytach receptorów α2 i β-adrenergicznych. Aktywacja receptora β-adrenergicznego stymuluje proces lipolizy (proces rozkładu hydrolitycznego trójglicerydów), natomiast aktywacja receptora α2-adrenergicznego prowadzi do zahamowania tego procesu. Niestety aktywacja Erα zwiększa ekspresję receptorów α2-adrenergicznych, co prowadzi do osłabienia lipolizy. Hamowanie lipolizy przez receptory α2-adrenergiczne może być kluczowym czynnikiem powodującym problemy z redukcją tkanki tłuszczowej u kobiet z obrzękiem lipidowym pomimo stosowania restrykcji kalorycznych. Inną przyczyną braku odpowiedzi tkanki tłuszczowej na katecholaminy może być stan zapalny nerwów obwodowych i nieprawidłowości unerwienia współczulnego podskórnej tkanki tłuszczowej, co rzeczywiście występuje u kobiet z lipoedemą
• Erα zwiększa translokację GLUT4, pozwalając komórce na przyjęcie większej ilości glukozy oraz składników odżywczych
• Erα, przewlekły stan zapalny oraz niedotlenienie tkanek prowadzą do nasilonej ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który w główniej mierze odpowiada za aktywność angiogenną tkanki tłuszczowej. Dochodzi do mikroskopijnych zmian w drobnych naczyniach krwionośnych i limfatycznych, co z kolei może prowadzić do hiperprofileracji adipocytów

Stan zapalny

Lipoedema przez niektórych badaczy jest uznawana za chorobę zapalna, ponieważ powoduje ciągłą odpowiedź immunologiczną na nieprawidłowe adipocyty, co skutkuje przewlekłym stanem zapalnym o niskim nasileniu. Na rozwój stanu zapalnego wpływają różne mechanizmy, do których zalicza się m.in. niedotlenienie adipocytów, stres oksydacyjny, osłabienie działania receptorów PPAR, aktywacja inflamasomów czy nasilone obumieranie adipocytów.

Ciekawym zagadnieniem jest rola inflamasomów w rozwoju/przebiegu lipoedemy. Infamasomy to molekularne platformy znajdujące się w cytozolu, które są odpowiedzialne za proces aktywacji prozapalnych cytokin IL-1β i IL-18. Najlepiej poznanym inflamasomem jest NLRP3. Aktywacja NLRP3 powoduje aktywację cytokin prozapalnych, a następnie śmierć adipocytów na drodze pyroptozy – zapalnej formy śmierci komórki. Wzrost ekspresji składników inflamasomów zaobserwowano w m.in. w chorobach autoimmunologicznych, infekcjach czy chorobach metabolicznych.

Badanie z 2010 roku wykazało, że u mysz pozbawionych NLRP3, nie doszło do otyłości czy insulinooporności, pomimo długotrwałego karmienia niezdrową dietą.

Inflamasomy mogą być aktywowane m.in. przez nadmierne spożycie glukozy, dysfunkcje mitochondriów, uwalnianie reaktywnych formy tlenu, utleniony LDL, cholesterol, kryształy moczanu sodu, kwas hialuronowy, niedotlenienie, czy rozregulowanie estrogenów.

Aktywacji inflamasomów i śmierci adipocytów na drodze pyroptozy towarzyszy infiltracja tkanki tłuszczowej przez makrofagi – otaczają one obumarłe adipocyty tworząc wielojądrowe struktury podobne do korony (crown like structures, CLS) oraz olbrzymie komórki wielojądrowe o nieregularnych kształtach, co w konsekwencji prowadzi do dalszej reakcji zapalnej oraz zwyrodnienia tkanki tłuszczowe, a co za tym idzie – ciągłej progresji choroby.

Przyczyny lipoedemy – podsumowanie

Podsumowując lipoedema jest chorobą poligenetyczną regulowaną estrogenowo – mutacje mogą dotyczyć genów odpowiedzialnych za rozwój przysadki, ekspresję hormonów oraz czynników wzrostu. Choroba ma prawdopodobnie podłoże zapalne oraz nasila stan zapalny w organizmie. Pewną rolą w rozwoju lipoedemy mogą odgrywać:

• nadmiar estrogenów, rozregulowanie estrogenów oraz nadmierna aktywacja receptorów estrogenowych α
• zaburzenia gospodarki węglowodanowej i inne zaburzenia metaboliczne
• dysfunkcja mitochondriów
• stres oksydacyjny

Bibliografia:

1. Katzer K. i in. 2021. Lipedema and the potential role of estrogen in excessive adipose tissue accumulation.International Journal of Molecular Sciences, 22(21):11720.
2. Keith L. i in. 2021. Ketogenic diet as a potential intervention for lipedema. Medical Hypotheses, 146:110435.
3. Felmerer G. i in. 2020. Adipose tissue hypertrophy, an aberrant biochemical profile and distinct gene expression in lipedema. The Journal of Surgical Research, 253:294-303.
4. Suga H. i in. 2009. Adipose tissue remodeling in lipedema: adipocyte death and concurrent regeneration. Journal of Cutaneous Pathology, 36(12):1293-1298.
5. Al-Ghadban S. i in. 2020. Increase in leptin and PPAR-γ gene expression in lipedema adipocytes differentiated in vitro from adipose-derived stem cells. Cells, 9(2): 430.
6. Felmerer G. i in. 2020. Increased levels of VEGF-C and macrophage infiltration in lipedema patients without changes in lymphatic vascular morphology. Scientific Reports, 10(1):10947.
7. Paolacci S. i in. 2019. Genetics of lipedema: new perspectives on genetic research and molecular diagnoses. European Review for Medical and Pharmacological Sciences,(13):5581-5594.
8. Al-Ghadban S. i in. 2019. Dilated blood and lymphatic microvessels, angiogenesis, increased macrophages, and adipocyte hypertrophy in lipedema thigh skin and fat tissue. Journal of Obesity, 2019:8747461.
9. Mauvais-Jarvis F. i in. 2013. The role of estrogens in control of energy balance and glucose homeostasis. Endocrine Reviews, 34(3):309-338.
10. Gould D. i in. 2020. Uncovering lymphatic transport abnormalities in patients with primary lipedema. Journal of Reconstructive Microsurgery, 6(2):136-141.
11. Barra N. i in. 2020. The NLRP3 inflammasome regulates adipose tissue metabolism. The Biochemical Journal, 477(6):1089-1107.
12. Giordano A. i in. 2013. Obese adipocytes show ultrastructural features of stressed cells and die of pyroptosis. Journal of Lipid Research, 4(9):2423-2436.
13. Cruz C i Kang M.J. 2018. Mitochondrial dysfunction and damage associated molecular patterns (DAMPs) in chronic inflammatory diseases. Mitochondrion, 41:37-44.